人类子宫移植的研究进展

作者:张帅、张云山 单位: 来源:中华生殖与避孕杂志 编者:
2017-5-27 阅读

育龄期女性中,不孕症的发病率约为3.5%~16.7%,而每500名育龄期女性中就有1名完全因子宫因素导致不孕(absoluteuterinefactorinfertility,AUFI),即全世界范围内约有150万名AUFI女性。对于AUFI女性来说,成为母亲的传统方法包括领养或者代孕。但由于受到法律、宗教、伦理的影响,以上2种选择在大多数国家是被禁止的。因此,近年来有不同研究人员对AUFI女性实施子宫移植技术,再将通过体外受精(IVF)获取来的胚胎植入到移植子宫内,以期模仿正常妊娠的情形,进而使AUFI女性获得活产婴儿,同时可避免一系列伦理问题的出现。目前,全球范围内共报道了11例人类子宫移植手术,并有4例健康婴儿出生。本文就近年来国外关于人类子宫移植的研究报道进行综述。


1、子宫移植的适应证


1.1先天性子宫发育异常


胚胎发育早期,子宫由双侧的副发育正常,因此可先行促排卵、IVF-胚胎冷冻,再通过子宫移植-解冻胚胎移植以获得妊娠。


1.1.2先天性无子宫


系因双侧的副中肾管中段及尾段未发育,常合并无阴道。


1.1.3始基子宫


系因双侧副中肾管会合后不久即停止发育,常合并无阴道。子宫极小,无宫腔,因此不具有正常妊娠功能。


1.1.4子宫发育不良


又称为幼稚子宫,系因副中肾管会合后短时期内停止发育。子宫较正常小,因此宫腔体积也相应变小。程度严重的患者,无法承受正常妊娠过程,常导致胚胎植入失败,流产等不良结局。


1.2平滑肌瘤和全子宫切除术患者


平滑肌瘤可能是导致AUFI主要的原因,因为在育龄期女性中平滑肌瘤的发生率高达10%,且大的子宫内膜下肌瘤会导致胚胎植入失败。同时,平滑肌瘤也是最常见的导致子宫切除的根本病因。其他导致年轻女性切除子宫的病因还有子宫腺肌症、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫破裂/收缩乏力、侵入性胎盘疾病(invasivemalplacentation)导致的产科大出血紧急手术等。


1.3无功能子宫


主要是指可导致子宫内膜严重破坏的其他病因,如Asherman综合征(多因人工流产刮宫过度或产后、流产后出血刮宫损伤子宫内膜)。生殖器结核、辐射损伤、病原体感染导致的严重宫腔粘连等。据统计,约50%AUFI患者存在宫腔内粘连,而大多数是继发于子宫内膜炎或人工流产后的宫腔粘连,因此依靠手术难以处理,是子宫移植的主要适应证之一。


2、子宫移植的供体来源


临床领域的移植手术中,除活体供者外,用于移植的器官/组织主要来源于脑死亡(仍有心跳)供者,但由于近年来器官供体相对缺乏,已经逐渐开始使用心死亡供者的器官/组织进行移植。同样,对于子宫移植手术,其供体来源主要包括已故和活体供者2种类型。


3、子宫移植手术步骤


3.1供者子宫的切取


主要包括子宫及其相应血管的切取。根据移植子宫的来源(活体或已故供者)不同,其切取的手术方法也有所不同。


3.1.1活体供者子宫的切取


供者取仰卧位,于耻骨和肚脐间正中线作一切口,打开腹腔后,首先分离出子宫及其长的血管蒂(包括双侧子宫动、静脉及部分髂内血管),为使移植物能够稳定固定在受者盆腔内,需将大部分的圆韧带、宫骶韧带以及广泛的膀胱腹膜保留于移植物侧。然后行双侧输卵管切除术,但需保留子宫-卵巢静脉的子宫分支血管。骨盆侧壁的分离包括输尿管及其连接组织的分离(输尿管自髂血管分支上方越过,向下至膀胱入口),尤其是包含子宫动、静脉走行区域组织,因输尿管与其连接非常稳固,因此分离时要格外小心。待输尿管与宫颈、子宫血管完全分开后,自髂内、外血管分支处开始向远处分离,直至分离出髂内动、静脉血管。在移除供者子宫前先钳夹双侧的主要供血动、静脉,然后离段各主要血管分支,血管钳夹位置用6-0手术线连续缝合,在距阴道穹隆尾部10~15mm处横切断阴道壁。最后,分别带有2条动脉和2条静脉血管蒂的供者子宫被移植入受者体内。供者腹部采用标准的三层组织缝合方法闭合腹腔。由于广泛切除膀胱周围腹膜,为防止发生尿潴留,于耻骨弓上方行膀胱插管。待术后第4日或第5日剩余尿量<150ml时移除导管。< p="">


3.1.2已故供者子宫的切取


已故供者器官捐赠时,往往涉及到心、肝、肾脏、胰腺、子宫等多个器官的捐赠,而子宫作为非救命(life-saving)器官,因此需要先将心、肝、肾等重要器官摘除后才能进行子宫切取手术,这无疑增加了子宫热缺血时间,但其优点是能够获得足够长度的血管蒂,且手术风险为零。供者手术取仰卧位,手术第一步就是先切开两侧腹股沟,然后行双侧股动脉插管,以便进行腹腔器官与子宫的冲洗。接着,在耻骨至胸骨间作一中线切口,以允许多个器官的获取。先分离出腔静脉与一侧股静脉,为稍后做插管准备,以利于静脉流出。待所有外科团队准备就绪后,先于股动脉插管远侧端对其结扎,再行腔静脉与一侧股静脉插管。钳夹胸、腹主动脉后,打开上述2个静脉插管,自双侧股动脉插管持续流入4℃Celsior液(Celsiorsolution,常用于器官移植、保存的一种液体)冲洗腹腔、盆腔区域,直至静脉流出液变为清色。重要器官获取顺序为心、肝、肾,而子宫最后被移除。


3.1.3供者子宫的灌洗


供者子宫移除体外后,快速置于操作台冰块上,先用冷冻保存液冲洗10~20min直至静脉流出液变澄清,然后用肝素生理盐水冲洗供血动脉(每条动脉/10mL)。此后,冲洗后的供者子宫在移植入受者盆腔前,一直放置于冰块上。


3.2受者手术步骤


同时进行供、受者的手术,有利于避免供者子宫冷缺血时间的延长。在邻近的另一手术室,由第二外科团队为受者进行术前准备。手术方式同样采用脐下正中切口,首先切开阴道穹隆使其与膀胱和直肠分开,对于MRKH患者,需从其子宫雏形切开直至阴道顶端。对于移植物的固定,需与圆韧带、宫骶韧带、子宫雏形(MRKH患者)、阴道旁结缔组织(宫颈癌患者)等进行缝合连接。为便于进行后面的血管吻合,随后转向髂外血管的手术准备操作,即分别将双侧髂外血管从邻近组织中分离出来以获得长约60mm的血管蒂。需要注意的是,供者子宫在被切取后,直到原位植入受者盆腔前,一直放置于预先准备好的冰块上。在供-受者间移植物的血管吻合时,供者子宫血管与受者髂外血管采用端-侧吻合(动脉采用7-0线连续缝合,静脉采用8-0线连续缝合),待全部静脉血管吻合后,打开髂外静脉血管夹,观察有无出血点。若存在出血点,采用单次缝合方法止血。打开动脉夹前,先以甘露醇静脉输注,同时密切观察心脏收缩压[维持>100mmHg(13.3kPa)。待所有血管吻合后,子宫动脉周围置一血管超声探针,即能验证是否有足够的血流量通过并能对其进行定量。接着,采用2-0可吸收线连续缝合供者阴道与受者阴道上端。最后,供者子宫韧带与受者盆腔预置的对应部分缝合。至此,移植物原位固定在受者盆腔内。


3.3子宫移植的免疫抑制方法


子宫移植的免疫抑制分为诱导免疫和维持免疫抑制,目前方案为:术前给予口服1g麦考酚酯,术中开始再灌注前给予500mg甲基泼尼松龙和抗胸腺细胞抗体,以减少T淋巴细胞,或者球蛋白(2.5mg/kg静脉注射)/抗胸腺细胞球蛋白(5mg/kg静脉注射),12h后以相同剂量重复给药。维持免疫抑制用药为他克莫司,bid,调整剂量使第1~5周血药浓度维持在10~15ng/mL,第6~10周浓度为5~10ng/mL;同时吗替麦考酚酯(MMF),bid,浓度维持在每小时40~60mg/L。术日第1~4日口服适量糖皮质激素(<15mg/d)。术后的预防性治疗,若受者3个月时巨细胞病毒检测阳性,则给予更昔洛韦450mg口服3~6个月。另外,术后的免疫监测采用宫颈活检组织检查,根据先前分级标准诊断有无免疫排斥。


4、子宫移植技术实施前需要考虑和面对的问题


4.1受者移植手术的入选和排除标准


入选标准:由于受者在子宫移植前需要行促排卵、体外受精等准备工作,因此要求其卵巢储备功能良好[测定卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数(AFC)],且需行2次IVF周期以获得较多的胚胎进行冻存、移植。另外,不仅要求受者的整体健康状况合格(双侧肾脏解剖位置正常、肝肾功能良好、体质量指数≤25kg/m2),还需要对其进行心理健康评估。即对受者接受子宫移植的动机、期望等进行评估(不良移植期望容易产生不良情绪,容易发生不良事件),让患者充分了解手术风险及可能存在的问题。排除标准:以上身体和心理健康要求不能满足者的无子宫女性。


4.2活体或已故供体子宫的选择问题


倾向于使用活体子宫的观点:①目前动物实验全部为活体子宫移植模型,活体子宫移植的经验更多、更实用;②活体子宫移植后成功率更高、存活时间更长(活体供者一般为亲人,血型和组织配型较好);③根据活体肝肾移植的经验来看,活体子宫移植后可减少大剂量免疫抑制药物的使用;④脑死亡供者会发生一系列系统性炎症,进而对其器官的质量产生损害;⑤对于已故供者来说,往往涉及到多个器官的捐赠,而子宫常常在心脏、肝、肾、胰腺等切取后才能获得,这必定增加了其热缺血时间,进而降低了供者子宫的质量和功能。倾向于使用已故供者子宫的观点:①活体子宫手术时,很难获得足够长度的血管蒂(往往需要其它血管行延长吻合),移植后易造成血管扭转、紧张,且吻合部位的增加更容易形成血栓;②活体者面临较大的手术风险;③虽然活体子宫移植后倾向于存活时间更长,但总体来说对供体子宫移植后5年的存活率影响较小;④已故供者子宫的获取零风险、手术更简单。总体来说,活体和已故供者子宫移植各有其优缺点,究竟选用前者还是后者移植,目前尚未形成统一标准。


4.3子宫移植的特殊性


子宫移植的目的是延续生育能力,当受者得到期望的子女数后即被摘除。因此,移植物将会被限时保留在受者体内,术后服用免疫抑制药物只是一个暂时阶段,不是终生的生活状态,这将会使免疫抑制药物治疗的长期副作用降到最低。所以,子宫移植是迄今为止第一种类型的短暂性同种异体移植。另外,由于移植手术不连接盆腔神经,且需使用免疫抑制药物,所以受者妊娠的感觉不同于正常妊娠过程。因此,妊娠后母体和胎儿必将承担一定的潜在风险——移植子宫妊娠时母亲需承担的风险:①子宫肌层收缩异常,甚至发生血管栓塞、子宫缺血坏死等;②急性排异反应;③免疫抑制药物的使用可增加妊娠期高血压、子痫前期发生率;④生殖道感染、宫颈上皮内瘤变、肿瘤发生。胎儿需承担的风险:①胎膜早破、早产、低体质量出生儿;②胎儿生长受限;③胎儿畸形。同时,对于以上可能出现的问题,可能的处理方法有:①待移植手术1年后,低剂量免疫抑制剂可维持移植物处于功能稳定状态,未发生可能影响胎儿的急性感染后再考虑妊娠;②定期行宫颈活检评估免疫排斥反应,排斥反应出现时可考虑改用其他免疫抑制药物或增加药物剂量;③定期对胎儿生长和血流动力学状态进行评估,1次/2周;④妊娠20周时对胎儿形态、生长状况进行评估;⑤出现无法逆转、严重危害母-胎健的不利影响时,切除移植子宫终止妊娠。所以,术前应该对受者进行充分的孕前咨询,告知子宫移植后可能会出现哪些对母体、胎儿的不利影响并签署知情同意书。


4.4子宫移植手术难度和术后并发症风险大


子宫移植手术需由外科移植医生、妇科医生、外科整形医生、内科移植医生、感染病学家、移植精神病医生等组成的医疗团队来完成,充分说明了其手术的复杂性和挑战性。目前报道的11例子宫移植手术,有3例被摘除(2例血管栓塞坏死和1例宫腔内感染),也证实了术后并发症的高风险。另外,手术均耗时为8~10h以上,全麻时间的延长也大大增加了器官损伤、出血、感染坏死和其它的风险。


4.5术后随访很重要


移植后第1年内应时常检测受者的心理和身体情况。有研究指出,手术成功与否和受者心理状态密切相关。如果由于受者的原因导致移植失败,受者可能会出现焦虑、失望等不良反应。因此,术后需对受者夫妇进行心理评估,发现潜在的危险时提供必要的支持和帮助,以防不良事件的发生。另外,术后随访也有助于记录移植结局,做好随访记录与最终获得活产同样重要。


5、展望


目前,临床上进行器官/组织移植的主要目的是维持重症患者的生命,而子宫移植是一种繁殖生命的移植手术,其主要目的是为了改善受者的生活质量。据估计,目前美国共约700万名育龄期女性接受了子宫切除术,无疑地,这将对其中未生育女性的生活质量造成了极大的影响。因此,子宫移植技术作为一种可行的AUFI治疗措施,在临床上显示出了很大的需求潜能。但从目前来看,临床上也同时面临着缺乏严格的移植纳入和排除标准,手术耗时长、风险大,术后血栓形成、手术失败等许多亟待解决的问题。总之,目前子宫移植技术的成功率较低,还基本处于探索研究阶段;但可以相信,不久的将来,随着医学技术的发展和进步,子宫移植技术的手术步骤和过程会更安全、更有效,进而在世界上更多国家的医疗中心开展,最终给广大的AUFI不孕家庭带来希望。


来源:中华生殖与避孕杂志2017,37(2):166-169

 

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